实验室简介
前列腺癌是全球第三大肿瘤，死亡率居全球前十。在我国，随着人口老龄化及人民生活方式的改变，前列腺癌发病率呈逐年上升的趋势。抗雄激素治疗耐药性、免疫治疗逃逸和肿瘤细胞谱系易变性和肿瘤异质性等是当今前列腺癌研究领域的热点。实验室团队的主要学术创新和科研成果包括：
（一）研究细胞生存与凋亡抉择和前列腺癌症治疗抗性的分子机理。1）开创性地鉴定出在p53缺失细胞中DNA损伤引发凋亡的分子机理，为有效治疗广泛存在的p53缺失性肿瘤指明方向。2）首次揭示PI3K/AKT抑制剂引起MAPK通路激活和抑制细胞凋亡的分子机理，并鉴定出一个有效抑制MAPK激活的多肽分子，使应用PI3K/AKT抑制剂有效治疗肿瘤成为可能, 解决了长期未解的AKT与MAPK通路相互抑制的科学之谜。 3）颠覆性发现雄激素受体变异体（AR variant）产生的分子机制并开创性地揭示雄激素受体非DNA结合活性在促进前列腺癌抗雄治疗耐受中的关键作用，为治疗激素抵抗性前列腺癌指明新方向。这些创新性发现已发表在Science （2006）, Nature Communications （2021）, PNAS（2022），EMBO J（2017）等国际顶级和知名杂志上。
（二）研究表观遗传因子和长链非编码RNA在调节染色质功能、基因沉默和肿瘤治疗抗性中的作用机理。1）开创性地发现表观遗传因子EZH2苏氨酸磷酸化在异染色质调控和基因沉默中的关键作用,首次揭示细胞如何在细胞迭代过程中维持表观遗传信息和细胞“身份”特征（cell identity）,该创新性发现随后被世界顶级表观遗传学家和肿瘤分子生物学家Danny Reinberg，Yi Zhang和Mien-Chie Hung实验室所证实（Nature Cell Biol. 2010; Genes&D 2010; JBC 2021）。2）首次阐明BRCA1如何调控EZH2在异染色质、基因沉默和肿瘤耐药性等方面的关键作用，从而首次将BRCA1的肿瘤抑制功能与表观遗传表型及功能相联系。3）长连非编码RNA FTO-IT1在抑制mRNA N6-甲基腺苷修饰（N6-methyladenosine (m6A)和p53肿瘤抑制活性中起至关重要的作用，开创性地发现了p53肿瘤抑制信号通路失活的崭新途径。这些创新性成果已发表在Nature Cell Biology（2010），Molecular Cell （2023），EMBO J等国际权威期刊上。
（三）揭示前列腺癌免疫治疗抗性（免疫“冷”(“immunologically cold”)肿瘤）分子机理的先驱。1）开创性地阐明了腺癌特质调节因子FOXA1在抑制前列腺癌等肿瘤中固有免疫活性的重要作用，从而揭示腺癌为免疫“冷”肿瘤的分子机制。2）首次阐明前列腺癌细胞中高度磷酸化的视网膜母细胞瘤蛋白（RB）具有高度抑制肿瘤免疫检查点基因PD-L1转录表达的作用，并揭示CDK4/6激酶抑制剂在肿瘤免疫治疗抗性的关键作用。这些创新性发现已发表在Molecular Cell 和Journal of Clinical Investigation国际知名杂志上；不仅诠释了为何前列腺癌这类腺癌是免疫“冷”肿瘤，而且世界著名科学家Frederick Dick在《Molecular Cell》上（2019 Jan 73:1-2）称赞该工作为免疫治疗前列腺癌等免疫“冷”肿瘤开辟了新思路。
（四）研究突变型蛋白泛素降解因子与前列腺癌治疗响应与耐受及建立寡聚核苷酸蛋白降解复合物（O’PROTAC）技术。1）颠覆性发现雄激素受体（AR）是E3泛素连接酶SPOP的降解底物，并首次发现AR激活的协同分子如BRD4和ERG以及雄激素合成调控蛋白17βHSD4都是SPOP的降解底物。这些开创性的发现完美地诠释了SPOP突变前列腺肿瘤中雄激素受体活性异常升高之谜（见报道Cell 2015）以及SPOP突变前列腺肿瘤病人对抗雄治疗异常敏感的特有临床特征（见报道Clin Cancer Res 2018;Cell Reports 2021a, 2021b）。这一系列重大创新性发现不仅发表在Nature Medicine（2017）、 Molecular Cell（2015）、Cell Reports （2014）等国际知名杂志上。2）率先揭示 SPOP 突变阻断DNA损伤同源重组修复和SPOP 突变前列癌基因组不稳定性的分子基础，并进一步开创性地发现SPOP 突变导致 DNA 复制过度激活及在 ATR 激酶抑制剂作用下引起复制灾难和合成致死。这两项开创性工作不仅发表在国际著名期刊Science Advances和Nature Communications上，而且分别得到美国国立癌症研究所（NCI）和杨森制药的资助而进入多中心二期临床试验（ClinicalTrials.gov临床试验注册号: NCT05689021和NCT05828082）。 3）率先在国际上创立first-in-class以寡核苷酸为基础的可编程的寡核苷酸蛋白降解复合物 (O’PROTAC)技术（bioRxiv, March 9, 2021），使有效降解本来不易成为药物靶点的转录因子而治疗肿瘤和其他疾病成为可能（Advanced Science， 2021），该研究成果已申请US/PCT专利4项。
